Rolle von Cannabinoiden bei gastrointestinaler Mukositis

Modulation der Aktivität, oder anders: Anpassung des Endocannabinoid-Systems, beeinflusst verschiedene physiologische und pathophysiologische Prozesse des Magen-Darm-Trakts sowie Cannabinoid-Rezeptoren und regulatorische Enzyme, die für Synthese oder Abbau von Endocannabinoiden verantwortlich sind, die die Entwicklung von Läsionen der Magen-Darm-Schleimhaut, Blutungen und Entzündungen begrenzen sollen.

Sowohl die Verringerung der Magensäure-Sekretion als auch die Bildung von Veränderungen der Magenschleimhaut durch Stress, Alkohol, nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAP) und die Abnahme der Magenmotorik werden durch direkte Aktivierung von CB1-Rezeptoren durch Cannabinoide pflanzlichen, endogenen oder synthetischen Ursprungs verursacht.

Die direkte Aktivierung ist eine einzige, ähnlich indirekte Aktivierung von Cannabinoidrezeptoren durch Erhöhung der Endocannabinoidspiegel durch global wirkende oder peripher begrenzte Inhibitoren ihrer Stoffwechselenzyme (FAAH, MAGL) oder durch ihre zellulären Fanghemmer, die die durch NSAP induzierten Schäden an der Magenschleimhaut in einer CB1-Rezeptor-abhängigen Weise reduziert (CB1-Rezeptoren hemmen sekretorische Prozesse und modulieren Funktionen der intestinalen epithelialen Barriere). Darüber hinaus haben sowohl die direkte als auch die indirekte Aktivierung der CB1- und CB2-Rezeptoren auch viele positive Auswirkungen bei Darmentzündungen.

Entzündliche Darmerkrankungen (IBD) sind chronische, wiederkehrende entzündliche Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts. Die beiden Hauptformen sind der Morbus Crohn (CD) und die Colitis ulcerosa (UC), die ähnliche Symptome wie Durchfall, Bauchschmerzen und Gewichtsverlust aufweisen [80]. Die Pathogenese beider Formen ist komplex und umfasst verschiedene prädisponierende Umwelt- und genetische Faktoren, die zusammen mit der veränderten Darmflora Schleimhautstörungen und das Eindringen von Lichtantigenen in die Darmwand verursachen können. Die Aktivierung von Immunzellen durch diese Antigene und die chronische, unkontrollierte Entzündung ist eine Schlüsselkomponente der IBD-Pathogenese, und Patienten werden heute hauptsächlich mit entzündungshemmenden und immunsuppressiven Mitteln, wie 5-Aminosalicylsäure-Derivaten, Kortikosteroiden, Purin-Antimethaboliten, Methotrexat, Calcineurin-Inhibitoren oder monoklonalen Antikörpern behandelt, die hauptsächlich gegen TNF-α gerichtet sind. Eine langfristige Anwendung dieser Medikamente kann jedoch schwere Nebenwirkungen verursachen, und heutzutage werden große Anstrengungen unternommen, um neue therapeutische Ansätze zu finden.

Einer der vielversprechenden Ansätze ist daher Aktivierung von Cannabinoidrezeptoren im Darm, die nicht nur viele IBD-bezogene Symptome wie Durchfall und viszerale Überempfindlichkeit unterdrückt, sondern auch Entzündungsreaktion hemmt.

Studien an Mausmodellen mit verschiedenen Colitisformen haben gezeigt, dass Aktivierung beider CB-Rezeptoren zu einer Linderung der Darmentzündung, einer Verringerung der viszeralen Überempfindlichkeit und der Bauchschmerzen sowie zu einer Verringerung von Colitis und Durchfall geführt hat.

Die doppelte Hemmung von FAAH und Cyclooxygenase-Enzymen induziert einen Schutz sowohl gegen gastrointestinale Schäden durch NSAP als auch gegen Darmentzündungen.

Daher deuten experimentelle Daten darauf hin, dass das Endocannabinoid-System ein vielversprechendes Ziel für Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen ist, und die Modulation der CB1- und CB2-Rezeptoraktivität könnte bei vielen Krankheiten ein therapeutisches Potenzial haben, darunter das (metabolische) Adipositas-Syndrom, Diabetes, neurodegenerative, entzündliche, kardiovaskuläre und psychische Störungen, Leber- und Hautkrankheiten, Schmerzen, Krebs sowie durch Chemotherapie verursachte Übelkeit und Erbrechen.

Im Verdauungstrakt können hohe Konzentrationen von Endocannabinoiden und Enzymen, die für ihre Synthese und ihren Stoffwechsel verantwortlich sind, nachgewiesen werden. Die Rolle des Systems (ECS) in der Physiologie und Pathophysiologie des Gastrointestinaltraktes ist umfassend untersucht worden. Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass die Aktivierung oder Hemmung von peripheren (z.B. durch Darmneuronen) und/oder zentralen (Vagusnerv, Hirnstamm und Spinalnerven) Cannabinoidrezeptoren die gastrointestinalen physiologischen und pathophysiologischen Prozesse signifikant beeinflussen kann.

Ziel dieser Überprüfung war:

  • Wirkung von Cannabinoiden auf die Magenfunktionen (d.h. auf die Magensäure-Sekretion, Motorik und Magenentleerung sowie auf die Integrität der Magenschleimhaut) zusammenzufassen,
  • einen Überblick über den aktuellen Wissensstand über Auswirkungen von cannabinoidrezeptorvermittelten entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) zu geben.

Literaturdaten deuten darauf hin, dass Cannabinoide die Magensäuresekretion hemmen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Freisetzung nicht-cholinergischer stimulierender Neurotransmitter durch CB-Rezeptoren reguliert werden könnte.

Darüber hinaus sind CB1- und CB2-Rezeptoren und Enzyme, die an der Regulierung der Synthese und des Abbaus von Endocannabinoiden beteiligt sind, potenzielle Ziele, die moduliert werden können, um die Magenschleimhaut vor Erosion, Schleimhautveränderungen und Entzündungen zu schützen.

Die Aktivierung von Cannabinoidrezeptoren durch exogene oder endogene Liganden reduziert Bildung verschiedener Arten von experimentellen Magengeschwüren. Zum Beispiel reduzierte Δ9-THC die durch die Pylorusligatur verursachten Schleimhautschäden. Es linderte auch Diclofenac-induzierte Magenschleimhautschäden, wenn dass Mittel oral oder intraperitoneal verabreicht wurde.

In den letzten zehn Jahren wurden mehrere Experimente zur Analyse der Auswirkungen von Cannabinoiden bei IBD durchgeführt, wobei hauptsächlich verschiedene Modelle von Colitis bei Tieren verwendet wurden. Die bisher gesammelten Daten zeigen, dass Cannabinoide die Entzündungsreaktion wirksam hemmen, die Schleimhautbarrierefunktionen modulieren und einige der mit IBD verbundenen Symptome, wie Durchfall und viszerale Schmerzen, lindern.

Cannabinoidrezeptoren, Endocannabinoide AEA und 2-AG sowie Proteine, die für ihre Synthese und ihren Abbau verantwortlich sind, sind im Magen-Darm-Trakt weit verbreitet, und eine Reihe von Daten deutet darauf hin, dass sich ihre Expression bei Entzündungsprozessen signifikant verändert. Daher kann die ECS ein potenzielles Ziel sein, um Veränderungen der Magen-Darm-Schleimhaut, Blutungen und Entzündungen zu reduzieren. Die direkte Aktivierung von CB1-Rezeptoren durch pflanzliche, endogene oder synthetische Cannabinoide reduziert wirksam die Magensäuresekretion, Magenmotorik, Bildung von Veränderungen der Magenschleimhaut infolge Stress, Pylorusligatur, NSAP oder Alkohol, und hemmt die Darmentzündung in verschiedenen Mausmodellen der Colitis. Obwohl Schutzwirkung des Magens wahrscheinlich durch CB1-Rezeptoren vermittelt wird, hat sich gezeigt, dass die Beteiligung sowohl von CB1- als auch von CB2-Rezeptoren die Darmentzündung hemmt. Darüber hinaus verringerte die indirekte Aktivierung von Cannabinoidrezeptoren – durch Erhöhung der Endocannabinoidspiegel durch Hemmung ihrer Stoffwechselenzyme (FAAH, MAGL) oder durch zelluläre Aufnahme – die durch NSAP und Colitis verursachten Schäden an der Magenschleimhaut in Modellen von Colitis.

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